正德十七年七月，接到齐王军令，奴尔干都司指挥使常宽、指挥同知吴季奉命组建西征东路军，七月五日，常宽率领东路军先遣部队提前出发，向东西伯利亚挺进。
常宽麾下的东路军先遣队两万兵分两路行动，一路由奴尔干都司八千龙骑兵走连山陆路，翻越外兴安岭，沿着约姆卡河流进入乌楚尔河，然后溯河而上，走勒拿河支流进入阿尔丹河流域。
经过两个多月的艰苦行军，东路军抵达西伯利亚汗国东部边境，另一路由一万两千步兵，乘坐一千余艘内河蒸汽船沿着黑龙江朔江而上，进入图吉尔河支流，抵达奥廖克马河，抵达贝尔加湖南岸。从贝加尔湖南岸，奴尔干都司军队一路北上直逼西伯利亚地区，西进抵达黑龙江上游的石勒喀河。
奴尔干军区在向西、向北的道路上，择水陆要冲建若干城镇堡。正德十七年建立了尼布楚城（涅尔琴斯克），同年建立了鄂镇(捷连宾斯克)，翌年建立了三虎镇(色楞格斯克)，同年建立了乌堡(乌丁斯克)等。这些城堡对此后大明的军事、外交、经济活动，以及与西方的通商交往起到了重要作用。
正德十八年八月，东路军一万五千余人抵达乌拉尔山东侧－鄂毕河及其支流图拉河、托博尔河和额尔齐斯河等地，抵达西伯利亚汗国边境，直接威胁罗刹国东部藩属库楚姆汗。九月，奴尔干都司军队与西伯利亚汗国在额尔齐斯河发生激战，经过一上午的战斗，一战击溃库楚姆汗麾下八万铁骑，龙骑兵穿插到敌后，截断溃逃的敌军，几乎全歼敌军。库楚姆汗带着残部逃入国内。
东路军龙骑兵再接再厉，衔尾追击，八千前军在吴季的率领下，翻过乌拉尔山口，直接攻入攻占了西伯利亚汗国首府卡什雷克，库楚姆汗突围时被炮火弹片击中受伤，哀嚎三天后一命呜呼。库楚姆汗死了，西伯利亚汗国失去了核心，松散的部落联盟顿时陷入群龙无首的状况，因为战与不战，各部落首领也发生了内讧。
正德十八年（1527年）十一月，西伯利亚汗国经过一场政变后，库楚姆汗的四儿子夺取了军队指挥权。他立刻宣布战败，愿意归附大明。正德皇帝来电任命他为西伯利亚总督。从此原西伯利亚汗国成为大明最东边的西伯利亚鞑靼自治区。西伯利亚汗国正式退出历史舞台。
此时已经进入冬季，道路难行，河流冻结，后勤无法保证。东路军便停止了进攻的脚步，常宽就准备在卡什雷克停留下来过冬。没想到十天后，紧临西伯利亚汗国的彼雷姆酋长国和叶潘恰酋长国派出使节相继向东路军投降。正德皇帝再次任命两位酋长为当地总督，依然让他们保留自己的领地。常宽不战而屈人之兵，和平通过他们的国境，十月份，比原计划提前半年多时间，东路军已经打到了罗刹国东部边境。东路军的成功，让大明朝廷士气大振。
正德十八年三月初八，筹备了将近一年的西征终于筹备完毕。皇帝朱厚照在午门誓师西征，齐王率领太子以及文武百官前往火车站送行。正德皇帝开始了他长达三年多的在外征战。在他的指挥下，陆陆续续有十多万西征军奔赴前线，他们跨越戈壁和草原，转战三万多里，横扫中亚、东欧大陆，一路上灭国无数。朱厚照如愿以偿的过了一把封狼居胥的瘾。
各国铁路工人二十多年的辛苦没有白费，北方完善的铁路让大军的调动更加迅速。西征大军首先将乘坐火车赶赴几千公里以外的新疆西部，十多辆军列载着大军，经过七天六夜的长途跋涉（目前的火车时速只有平均50km左右）抵达终点站别失八里（乌鲁木齐），然后各部队再分乘马车或战马，前往哈萨克大草原集结。这大大节约了行军的时间。
五月十九日，西征军主力五万禁军和新疆军区以及库伦军区六万边防部队经过长途跋涉，如期抵达讹答剌（在今哈萨克斯坦奇姆肯特西北），与瓦剌和鞑靼各部十万多草原骑兵会师。草原上各部酋长不远千里，纷纷带着牛羊礼物前往讹答剌犒劳大军，觐见正德皇帝，在草原大会上，各酋长共同尊奉正德皇帝为“天可汗”，并且歃血为盟。由此，正德皇帝继唐太宗后，成为华夏史上第二位天可汗。
休整一个月后，七月初，戚景通率龙骑军一部两万余兵马，会同瓦剌诸部骑兵，一人三马，轻骑狂飙突进二千里。其部由南面迂回里海，进入亚塞拜然（今阿塞拜疆）与当地罗刹驻军进行了乔治亚（即今格鲁吉亚）之战，随即展开扫荡高加索南北诸役，连续举行了帖雷克河之战、迦勒迦河之战，五万大明联军击破罗刹各公国联军十六万，夺得了大批牛羊马匹。戚景通部从南面打开了罗刹国大门。
同样是七月，立功心切的江彬奉命率领边军三万联合五万鞑靼骑兵向西扫荡阿姆河以西呼罗珊地区（今土库曼南部、伊朗东北部和阿富汗西北部地区）。收服逃到中亚的原金帐汗国鞑靼人部落几十个，并将他们重新整编，编入到西征军的序列，听说是打罗刹人，这些原金帐汗国的鞑靼人立刻踊跃起来，直接投靠了大明。
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